Новости

Jan 11, 2024

Исследователь определяет ключевой механизм исследования болезни Паркинсона

1 августа 2023 г. | Анна Зарра Олдрич '20 (CLAS), офис вице-президента по исследованиям Юлан Сюн и ее команда сделали новое открытие о том, как ген, ответственный за болезнь Паркинсона,

1 августа 2023 г. | Анна Зарра Олдрич '20 (CLAS), офис вице-президента по исследованиям

Юлан Сюн и ее команда сделали новое открытие о том, как можно регулировать ген, ответственный за болезнь Паркинсона во многих случаях.

Юлан Сюн обнаружил, что критический механизм регуляции гена, связанного с болезнью Паркинсона, возникает на уровне мРНК, когда ДНК транскриптирует сама себя. (Пиксабаи)

Юлан Сюн, доцент кафедры нейробиологии в UConn Health, и ее команда обнаружили, что регуляторное соединение потенциально способно лечить болезнь Паркинсона.

Ученым известно, что в большинстве семейных случаев болезнь Паркинсона вызывается генетической мутацией гена LRRK2.

Этот ген выполняет множество функций в мозге и других частях тела, включая регулирование функций клеток и передачу сигналов.

При болезни Паркинсона мутация LRRK2 не приводит к деформации белка, который она кодирует, дарадарина. Вместо этого организм начинает производить слишком много белка.

До сих пор ученые не знали, как контролировать экспрессию этого белка, поскольку не понимали механизмы, лежащие в ее основе.

Лаборатория Сюн разгадала эту загадку, проведя новое исследование, идентифицирующее регулятор LRRK2, фермент под названием ATIC и потенциальное фармацевтическое лечение. Сюн недавно опубликовал эти результаты в журнале EMBO Journal.

Сюн и ее лаборатория сначала провели полногеномный скрининг, чтобы выявить гены-кандидаты, которые могут быть регуляторами LRRK2 в дрожжевых клетках.

Сюн и ее аспирант Циньфан Лю быстро поняли, что на уровне мРНК происходит что-то важное. Когда генам необходимо создать белок, они копируются в мРНК – инструкции для остальной части клетки о том, как построить белок.

Фермент ATIC регулирует LRRK2 на уровне мРНК, а не на уровне белка.

«Это было удивительное открытие», — говорит Сюн. «Сначала мы провели скрининг, определили кандидата и обнаружили, что он нацелен на уровень мРНК. Для нас это тоже новое открытие».

Затем исследователи изучили ATIC в нервных клетках человека, поскольку болезнь Паркинсона поражает мозг, а также на моделях плодовых мух и мышей.

ATIC отвечает за пуриновый обмен. Пурины — это азотистые основания, содержащиеся в мясе и морепродуктах, а также в некоторых овощах и зерновых.

Субстрат ATIC связывает белок AUF-1 со специфическими участками мРНК LRRK2. Затем AUF-1 рекрутирует другой ферментный комплекс DCP1/2. Вместе они способны снизить уровень LRRK2.

Сюн и ее лаборатория обнаружили, что AICAr, предшественник субстрата ATIC, препарата, имитирующего активность ATIC, может значительно подавлять уровни LRRK2.

«Мы использовали первичную культуру нейронов, чтобы увидеть, как эти кандидаты могут регулировать LRRK2», — говорит Сюн. «И мы обнаружили, что он может существенно регулировать экспрессию LRRK2».

Предыдущие исследования были сосредоточены на ферментативной активности LRRK2. До сих пор никто не рассматривал его более широкую сеть выражения.

«Наше исследование — первое, которое выявило этот механизм», — говорит Сюн. «Также важно, что мы определили соединение, которое может напрямую снижать уровни LRRK2, а это означает, что мы можем использовать это соединение для лечения пациентов с болезнью Паркинсона».

AICAr показал себя многообещающим в доклинических испытаниях в качестве средства для лечения метаболических нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний и других состояний. Но AICAr не мог проникнуть через гематоэнцефалический барьер, что является основным ограничением для его использования при лечении болезни Паркинсона.

Сюн и ее коллеги в настоящее время работают над модификацией AICAr, чтобы решить эту проблему.

«Мы хотели модифицировать те структуры, которые смогут вывести это соединение через гематоэнцефалический барьер», — говорит Сюн.

Сюн и ее лаборатория работают со Службой коммерциализации технологий (TCS) Университета Коннектикута, чтобы защитить и использовать это революционное открытие с целью дальнейшего развития и совершенствования этой технологии на благо общества. Поскольку TCS уже подала непредварительную заявку на патент на эту технологию, они теперь содействуют связям между Xiong и известными компаниями, специализирующимися на лечении болезни Паркинсона.