Блог

Jan 30, 2024

Недавно выявленный механизм утилизации протеасомных белков обходит мечение убиквитина

Протеасома взаимодействует с убиквитином для расщепления белков. [Любовь сотрудников/Getty Images] Исследователи из Гарвардской медицинской школы (HMS) обнаружили, что белок под названием миднолин играет ключевую роль в

Протеасома взаимодействует с убиквитином для расщепления белков. [Люблю сотрудников/Getty Images]

Исследователи из Гарвардской медицинской школы (HMS) обнаружили, что белок под названием миднолин играет ключевую роль в расщеплении многих короткоживущих ядерных белков. Их исследование показало, что миднолин действует, непосредственно захватывая эти белки и втягивая их в систему утилизации клеточных отходов, называемую протеасомой, где они разрушаются. И хотя клетки обычно метят белки, предназначенные для протеасомного разрушения, с помощью небольшой молекулы убиквитина, недавно опубликованное исследование показало, что миднолин-протеасомный механизм обходит эту каноническую систему убиквитинирования.

Поскольку белки, расщепляемые в результате недавно выявленного процесса, модулируют гены, выполняющие важные функции, связанные с мозгом, иммунной системой и развитием, ученые в конечном итоге смогут нацелить этот процесс на способ контроля уровня белка, чтобы изменить эти функции и исправить любые нарушения. дисфункция. «Эти конкретные короткоживущие белки известны уже более 40 лет, но никто не установил, как они на самом деле разлагаются», — сказал Синь Гу, доктор философии, научный сотрудник в области нейробиологии в HMS. «Механизм, который мы обнаружили, очень прост и весьма элегантен», — прокомментировал Кристофер Нардоне, кандидат наук по генетике в HMS. «Это фундаментальное научное открытие, но оно имеет множество последствий для будущего».

Соавторы Гу, Нардоне и коллеги сообщили о своих выводах в журнале Science в статье под названием «Миднолин-протеасомный путь захватывает белки для независимой от убиквитинирования деградации», в которой они пришли к выводу: «Наше исследование предполагает, что миднолин-протеасомный путь захватывает белки для независимой от убиквитинирования деградации». Протеосомный путь может представлять собой общий механизм, с помощью которого протеасома обходит каноническую систему убиквитинирования для достижения избирательной деградации ядерных белков, многие из которых имеют решающее значение для транскрипции».

Короткоживущие белки контролируют экспрессию генов в клетках, выполняя ряд жизненно важных задач: от помощи мозгу в формировании связей до помощи организму в создании иммунной защиты. Эти белки производятся в ядре и быстро разрушаются, как только выполнили свою работу. Однако, несмотря на важность этих белков, процесс, посредством которого они расщепляются и удаляются из клеток, когда в них больше нет необходимости, ускользал от ученых на протяжении десятилетий.

Хорошо известно, что клетки могут расщеплять белки, помечая их убиквитином. Метка сообщает протеасоме, что белки больше не нужны, и она их уничтожает. Однако иногда протеасома расщепляет белки без помощи убиквитиновых меток, что указывает на существование другого, убиквитин-независимого механизма деградации белков. «В литературе появлялись отдельные свидетельства того, что каким-то образом протеасома может напрямую разрушать немаркированные белки, но никто не понимал, как это может происходить», — сказал Нардоне.

Одна группа белков, которые, по-видимому, разрушаются по альтернативному механизму, представляют собой стимул-индуцированные факторы транскрипции. Эти белки производятся в ответ на клеточные стимулы и попадают в ядро ​​клетки, чтобы активировать гены, после чего они быстро разрушаются. «У млекопитающих транскрипционный ответ на фактор роста, нейроны и иммунные стимулы опосредован группой генов, называемых генами немедленного ранения (IEG)», — отмечают авторы. «МРНК IEG накапливаются в течение нескольких минут после первоначального стимула, и после трансляции их белки быстро разрушаются, что обеспечивает временный всплеск экспрессии белков». Гу добавил: «Сначала меня поразило то, что эти белки чрезвычайно нестабильны и имеют очень короткий период полураспада — как только они производятся, они выполняют свою функцию, а затем быстро разлагаются».

Эти факторы транскрипции поддерживают ряд важных биологических процессов в организме, однако даже после десятилетий исследований «механизм их обмена был в значительной степени неизвестен», - отметил Майкл Гринберг, профессор нейробиологии Натана Марша Пьюзи в Институте Блаватника при HMS и со-старший автор статьи вместе со Стивеном Элледжем, профессором генетики и медицины имени Грегора Менделя в HMS и Brigham and Women's Hospital. Авторы продолжили: «Хотя механизмы, регулирующие транскрипцию IEG, хорошо изучены, то, как белки IEG быстро подвергаются разрушению, остается загадкой в ​​течение многих лет… неясно, как происходит деградация белков IEG».